高级别浆液性癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤。尽管浆液性输卵管上皮内癌（STIC）日益被认为是高级别浆液性癌的前驱病变股票配资图片，但其最佳管理策略仍存在争议。本综述探讨了STIC在发病机制、诊断、治疗及随访管理中的争议，强调需通过多方协作、制定标准化指南及开展进一步研究以改善患者预后。

研究背景

高级别浆液性癌是最常见且致命的上皮性卵巢癌类型。携带BRCA1或BRCA2胚系致病性变异的个体患高级别浆液性癌的风险显著升高。由于缺乏有效的筛查手段，目前建议高危人群通过预防性双侧输卵管-卵巢切除术（“风险降低手术”）降低发病风险。对预防性切除标本采用“输卵管伞端切片及广泛检查”（SEE-FIM）方案进行病理检查时，发现输卵管中存在浆液性输卵管上皮内癌（STIC）。STIC逐渐被确认为高级别浆液性癌的前驱病变。然而，由于STIC罕见且病灶微小，分析难度大，多数研究样本量较小或基于小队列的荟萃分析，其最佳管理策略仍存争议。此外，由于对其起源和发病机制认知不足，通过早期发现和新疗法降低高级别浆液性癌死亡率的努力尚未取得显著进展。本文综述了当前关于高级别浆液性癌起源、STIC诊断、手术及辅助治疗策略和随访管理的争议，强调需制定标准化指南并开展进一步研究以改善患者预后。

高级别浆液性癌起源的争议

卵巢起源假说：

传统观点认为，卵巢癌起源于卵巢表面上皮（间皮），该上皮内陷形成皮质包涵囊肿。在局部因素（可能为甾体激素）作用下，囊肿内衬间皮发生化生，转化为苗勒型上皮。这些具备苗勒表型的包涵囊肿继而可能发生恶性转化，形成不同组织学类型的癌（浆液性、子宫内膜样、透明细胞、黏液性及移行细胞[Brenner]），其形态分别类似输卵管、子宫内膜、胃肠道、子宫颈或膀胱上皮。

尽管卵巢皮质中常见衬覆纤毛苗勒型上皮的包涵囊肿，但缺乏该囊肿直接演变为癌的证据。大量研究未能在卵巢中发现类似于STIC的前驱病变或上皮内癌，这促使研究者提出了卵巢癌新生起源（de novo）假说。然而，“新生起源”更可能反映了我们对卵巢癌早期发生事件的认知局限，而非揭示其复杂起源。为何卵巢中未发现前驱病变？部分研究认为，卵巢基质对肿瘤生长具有强烈促进作用，导致上皮内癌向浸润性癌转化的间隔过短，难以检测到癌前病变。Karnezis及其团队提出，卵巢与输卵管的微环境在肿瘤起始、进展和/或生长中作用不同：输卵管微环境具有抑制作用，而卵巢微环境具有促生长作用。他们举例指出，转移瘤和子宫内膜异位症相关肿瘤更倾向于在卵巢而非其他盆腔部位生长，且常不累及输卵管黏膜，这解释了卵巢中缺乏前驱病变的现象。

输卵管起源假说：

早在1969年，研究者已提出卵巢癌（OC）的多中心起源假说。然而，直到荷兰研究小组首次发表相关报告后，输卵管才最近被视为潜在的主要起源部位。该报告描述了在有卵巢癌遗传易感性的女性中存在与高级别浆液性癌极为相似的病变。后续研究通过SEE-FIM方案对输卵管进行彻底检查，证实了早期浸润性输卵管癌的存在。在接受预防性手术的女性中，合并浸润性癌的标本中STIC检出率高达70%，无浸润性癌的标本中STIC检出率为2%~8%，而普通人群中<1%。STIC不仅见于BRCA1/2突变患者，也见于携带PALB2、RAD51C/D、CHEK2、BRIP1、MLH1等参与双链断裂修复或DNA修复通路基因胚系突变的患者。即使排除已知遗传性基因突变，仍有高达66%的患者STIC与高级别浆液性癌并存。高危人群和普通人群中均存在STIC，且分子谱显示STIC与高级别浆液性癌共享TP53、BRCA1/2、PTEN突变及拷贝数异常，支持STIC作为卵巢癌前驱病变的假说。进化轨迹分析及高级别浆液性癌基因表达谱更接近输卵管而非卵巢表面上皮的证据进一步佐证了这一点。

在表达异常p53（定义为“p53特征”）的上皮内癌（伞部）区域，常存在良性输卵管上皮（尤其是分泌细胞），这类区域被认为是起源于输卵管远端的浆液性癌的候选前驱病变。p53特征可与STIC并存，也可出现在无STIC或浸润性癌女性的正常输卵管中。约1/3~1/2的女性（无论是否携带BRCA突变）存在p53特征，且该特征常伴随γ-H2AX表达，提示DNA损伤。尽管高危人群与普通人群中p53特征的发生率相似，但仅57%的特征与TP53突变相关。与对照组相比，在降低风险的输卵管卵巢切除术样本中，致病性变异的比例显著较高，提示肿瘤发生的特征和风险可能取决于特定的p53特征及其与致病性变异的关联。TP53体细胞突变被认为是伞部癌变的第一步，超过95%的高级别浆液性癌中可检测到该突变。与STICs相关的p53特征和浸润性癌之间有共同的TP53突变，这表明可能存在一系列事件链：从 TP53 突变开始，引发 DNA 损伤，继而逐渐丧失细胞周期调控，最终导致癌症发生。导致TP53突变的基因毒性机制尚未完全明确，但输卵管分泌细胞似乎最为敏感，表观遗传因素也可能在前驱病变发展中起作用。普通人群和李-佛美尼综合征患者的输卵管中普遍存在大量p53特征，但这两类人群并非卵巢癌高危人群，提示p53功能缺失需至少伴随另一基因毒性事件（如BRCA1/2功能失活）才能诱导恶性表型。新兴研究表明，氧化应激可导致双链断裂、基因组不稳定，并促进输卵管上皮肿瘤起始。排卵时卵泡液释放的活性氧引发炎症，可能导致TP53突变细胞发生额外突变并加剧基因不稳定性。这一过程也促进细胞增殖、迁移和侵袭，这解释了持续排卵为何是卵巢癌风险因素，也与输卵管起源理论一致。此外，介于p53特征与上皮内癌之间的浆液性输卵管上皮内病变（STILs）已被持续观察到，进一步支持“前驱病变→癌”的演变序列。在实体瘤转移前，癌细胞必须侵入血管或淋巴管，而输卵管伞部丰富的脉管系统为输卵管癌侵袭提供了便利。腹腔播散是卵巢癌最常见的转移途径：STIC病灶脱落的肿瘤细胞可通过伞部扩散至卵巢和腹腔，这与子宫内膜异位症相关的子宫内膜样癌和透明细胞癌可能通过经血逆流种植于卵巢和腹膜表面的机制类似。支持这一假说的证据包括：仅存在STIC而无浸润性癌的女性可出现盆腔冲洗液阳性。因此，卵巢癌的分子发病模型可概括为：p53特征→STIL→STIC→浸润性癌（图1）。

图1

在这一系列事件中，仍存在一些尚未解决的问题，尤其是关于另一种新出现的前驱病变分泌细胞增生（SCOUT）病变的意义。SCOUT病变由富含分泌细胞的上皮灶组成，其特征为：缺乏纤毛分化、无细胞异型性、无TP53突变，但与高级别浆液性癌类似，PAX2表达减少。SCOUT病变在高级别浆液性癌患者中更为常见。然而，目前尚不清楚SCOUT是否为克隆性病变，以及它与p53特征/STIC之间的具体关系。

尽管这一模型需要进一步完善，但越来越多的证据表明，盆腔浆液性癌的早期阶段通常起源于输卵管远端，涉及p53位点的失活，且可能在恶性肿瘤发生前数年就已开始。

双重起源假说：

利用CRISPR（“成簇规律间隔短回文重复序列” 的缩写）对 TP53、BRCA1、NF1 和 PTEN 等癌症相关基因进行基因工程改造的临床前研究表明，经改造的输卵管上皮细胞和卵巢表面上皮细胞均可获得致瘤特性，这提示高级别浆液性癌可能起源于卵巢或输卵管。然而，值得注意的是，基因工程改造的输卵管细胞比卵巢表面上皮细胞增殖更活跃，形成肿瘤的能力更强。因此，这引发了一个问题：高级别浆液性癌是否仅起源于输卵管，还是存在双重起源（因为部分癌症未显示STIC。对于那些缺乏输卵管受累证据的癌，可能存在其他几种解释：（1）输卵管病变可能已被新辅助化疗清除；（2）尽管进行了彻底检查，STIC可能存在于组织块更深层，在初始H&E染色中不可见；（3）少数卵巢高级别浆液性癌可能是卵巢浆液性交界性/低级别浆液性癌的高级别转化；（4）STIC过度生长可能掩盖了输卵管受累；（5）与卵巢皮质紧密接触的输卵管伞端可能在排卵过程中使正常输卵管细胞植入卵巢，形成类似于腹膜表面输卵管内膜异位症的卵巢包涵囊肿。

然而，相反的观点也可能成立。系统发育分析表明，部分STIC病例实际上可能是高级别浆液性癌的转移灶，而非前驱病变。事实上，上皮内癌在其他妇科和非妇科癌症中已被证实可作为转移灶存在。

总之，包括外显子组测序、蛋白质组学、转录组学和染色质免疫沉淀测序（ChIPseq）实验在内的整合分析支持高级别浆液性癌主要起源于输卵管，但同时也表明其可能起源于卵巢表面上皮，支持双重起源假说。这些起源于卵巢表面上皮的癌症可能具有不同的临床和病理特征，进而影响治疗反应。

STIC诊断的争议

诊断难题：

STIC的诊断具有挑战性，且易因观察者差异导致结论不一。由于STIC属于罕见病变，许多病理学家对其诊断并不熟悉。即使采用诊断算法，诊断一致性仍为中等水平，且目前至少存在3种结合H&E染色与免疫组化染色的不同工作流程建议。

近期，一项由国际妇科病理专家小组参与的Delphi研究评估了当前STIC诊断实践，并试图就其诊断流程达成共识（图2）。研究强调，平均风险人群应进行SEE-FIM，同时指出仍需讨论的领域，例如在降低风险的标本中是否需检查多个组织层面，以及即使缺乏形态学异常是否仍需进行p53染色。生物标志物特异性的缺乏，使得难以区分意义不明的增生性病变（如p53特征性病变、STIL、SCOUT）与上皮内癌，这也解释了病理学家之间诊断一致性低的原因。最新专业意见分析建议，STIC诊断需由专科病理学家复核。值得注意的是，尽管建议在存在形态学异常时进行Ki67染色，但对于结果判读尚未达成共识，这与早期研究提出的“以10%作为STIC诊断阈值”相矛盾。Ki67难以纳入诊断流程的原因在于实验室间差异导致临界值标准化困难。

图2

深度学习模型已被用于辅助病理学家在数字化H&E染色输卵管全切片图像中识别STIC区域，但其应用受限于STIC发病率低，难以通过大规模多中心验证确认不同场景下的性能。此外，此类模型虽能识别异常上皮，却无法区分各类意义不明的增生性病变。

术语不统一可能导致临床诊疗和研究混乱，需进一步关注。STIC的准确诊断至关重要，因为STIC孤立性病变与腹膜癌风险升高相关。为确保最佳诊疗，女性需考虑降低风险的手术（如预防性输卵管卵巢切除术或延迟卵巢切除的预防性手术），并接受精准组织学评估。

最后，STIC在形态学和分子层面具有异质性。至少将STIC分为“休眠型”（Ki67<10%）或“活跃型”（潜在侵袭性），或根据两种形态亚型[表面平坦型与“BLAD型”（以出芽、松散黏附或脱落为特征）]分类，可能帮助病理学家为STIC患者提供个体化管理信息。与休眠型STIC或正常输卵管（包括p53特征性病变）相比，活跃型STIC表现为增殖增加、黏附性生长缺失，非整倍体增加（尤其在特定染色体区域），并出现CCNE1、MYC、REQL4、NACC1、RSF-1等癌驱动基因扩增。这提示这些基因变异可能启动肿瘤发生。活跃型STIC的非整倍体水平和模式与高级别浆液性癌相似，表明其可能是高级别浆液性癌的直接前驱病变。然而，从STIC进展为高级别浆液性癌仍需拷贝数变异以外的分子变化。这些形态学特征（出芽、松散黏附、脱落）和免疫组化特征可能有助于对孤立性STIC患者的腹膜癌风险进行分层，但目前缺乏证据支持，纯属推测。

国际妇产科联合会（FIGO）分期争议：

卵巢、输卵管及腹膜癌的最新分期标准可追溯至2014年，并于2021年更新。2014年时，输卵管恶性肿瘤被认为罕见，但此后组织学、分子和基因学证据表明，高达80%的卵巢或腹膜高级别浆液性癌可能起源于输卵管伞端。这些新数据支持将卵巢、输卵管和腹膜高级别浆液性癌视为同一类疾病，并建议除非明确起源于卵巢，否则不应再沿用“卵巢起源”的传统表述。因此，目前更倾向使用“浆液性癌”这一统称，且多数此类肿瘤被归为高级别浆液性癌。当前惯例是：若存在STIC、黏膜浸润癌、输卵管肿块，或未查见输卵管伞端（提示肿瘤过度生长），则将子宫外高级别浆液性癌的起源判定为输卵管；仅当未发现STIC，且查见输卵管伞端并存在卵巢或腹膜肿块时，才考虑卵巢或腹膜起源。正确且统一的起源判定标准对早期高级别浆液性癌的准确分期尤为重要。2019年，欧洲肿瘤内科学会与欧洲妇科肿瘤学会（ESMO-ESGO）指南甚至建议将STIC纳入分期的疾病部位；例如，合并STIC且高级别浆液性癌局限于卵巢的病例应分期为IIA期输卵管高级别浆液性癌（证据等级IV，推荐强度1级），共识（95%，n=38），但该建议未纳入2024年修订指南。此外，STIC合并腹膜细胞学阳性的恰当分期仍存争议，国际指南尚未对此展开讨论。

STIC管理的争议

目前，关于STIC的临床行为特征及恰当管理策略尚未达成共识。尽管部分病理学家提出STIC应被视为“恶性潜能未定”的病变，但另一些学者认为，鉴于其具有脱落至腹腔并引发高级别浆液性癌的能力，STIC属于“低转移潜能”病变。2022年一项个体患者数据的荟萃分析显示，在评估预防性输卵管卵巢切除术后高级别浆液性癌的发生率时，唯一与风险升高相关的因素是预防性手术中发现STIC（即使校正了手术年龄和BRCA突变类型[BRCA1 vs BRCA2]）。此外，专科中心实施预防性手术的残余风险似乎低于非专科中心。即使无BRCA致病性变异，孤立性STIC患者仍有继发原发性腹膜高级别浆液性癌的风险。伴STIC的女性发生腹膜癌的5年和10年风险分别为10.5%（95% CI 6.2-17.2）和27.5%（95% CI 15.6-43.9），而预防性手术中无STIC的女性相应风险为0.3%（95% CI 0.2-0.6）和0.9%（95% CI 0.6-1.4）。中位间隔时间约为48-59个月（范围：18-118个月）。

这凸显了STIC管理和随访的临床重要性。孤立性STIC病例需通过多学科会诊确定手术方案和随访策略，但这一做法在全球范围内并不统一，且不同国家甚至同一国家内部的管理方式也存在差异。

遗传咨询：

专家共识认为，一旦检测到STIC，必须进行胚系BRCA1/2突变基因及其他高外显率遗传基因的检测。

手术分期：

关于手术管理，ESMO/ESGO共识会议建议对孤立性STIC考虑腹腔分期，而NCCN则推荐在无浸润癌时仅观察（可联合或不联合CA125检测）。欧洲指南建议，分期手术优选微创手术，包括腹腔分期、子宫切除或子宫内膜取样，不推荐淋巴结切除。是否进行分期手术还可能取决于初始手术是否在非专科中心进行、腹腔冲洗液是否阳性等因素。术前建议通过CA125检测和CT扫描进行分期评估，因为有报道称无浸润癌的STIC患者可能已存在腹腔病变，这些评估可指导手术方案。

分期手术后，约10%的患者被上调为浸润性高级别浆液性癌。尽管样本量较小，但不同国家的研究均证实了分期手术导致的肿瘤升级。因此，手术分期应成为STIC管理的必要环节，尽管部分患者即便接受了分期手术仍会发生继发性腹膜癌病。

辅助治疗：

关于STIC患者化疗的数据仅限于小样本病例报告或病例系列。2022年文献报道的115例患者中，仅11例接受了化疗（1例铂单药，10例铂类联合紫杉醇），随访96.0个月（25.0-245.9个月）期间均未发生腹膜癌病。这一发现得到了最新个体患者数据的支持（34项研究，183例预防性手术中诊断为STIC的患者）。尽管有学者建议对预防性手术中发现的无合并浸润癌的孤立性STIC进行辅助化疗，但现有数据不足以确定该方法的疗效及获益是否超过治疗风险。因此，近期欧洲指南不推荐对手术分期的STIC进行辅助化疗。

然而，孤立性STIC患者腹腔细胞学阳性的影响及后续治疗仍不明确。偶发孤立性STIC患者的腹腔细胞学阳性率为15%-32%，但尚未发现其与复发或预后相关。因此，恶性冲洗液不能作为辅助化疗的筛选标准。相反，正常输卵管和卵巢中也有腹腔细胞学阳性的报道，这使得部分学者对其临床价值提出质疑。

此外，目前尚无关于PARP抑制剂（PARPi）在STIC中应用的报道或评估。尽管有专业人员表示可能在临床试验中考虑化疗和/或PARPi，但由于该病变罕见，这种方法可能面临挑战，并引发对癌前或浸润前病变过度治疗的伦理担忧。

随访：

STIC患者的最佳监测策略尚无共识。随访方案差异很大：有人主张定期影像学检查（CT、超声）和CA125监测，也有人因进展为高级别浆液性癌的风险较低而建议保守随访。部分医生建议每年1-2次超声和/或CA125检查，另一些则建议仅在出现症状时就诊，仅少数人主张定期CT扫描。常规监测的作用尚不明确，但长达10年的强化随访似乎必要，这与“STIC进展至浸润癌的平均时间为7年”的数学模型一致。对荷兰2个国家数据库的分析显示，7例STIC患者后续发展为可检测的浸润癌，其中5/7例（71%）的STIC与高级别浆液性癌存在相同的致病性突变和TP53杂合性缺失，证实了病变的克隆相关性。这些结果表明，STIC细胞可脱落至腹腔，并在BRCA1/2突变携带者中经过长时间间隔（中位59个月，范围24-118个月）引发高级别浆液性癌，支持“STIC可能发生转移”的假说。随访时间应至少10年，但考虑到复发可能延迟至20年，更长时间的随访亦需考虑。

现有临床数据分析的一个关键问题是，不同病例系列中治疗、随访和分期程序的信息不完整。为解决这一问题，需要通过国家或国际登记系统对STIC病例进行前瞻性报告，并进行充分随访以规范管理和优化患者护理，同时建立标本库以研究高级别浆液性癌的发病机制。另一个悬而未决的问题是，如何对预防性输卵管卵巢切除术后附件良性的患者进行随访——尽管发生率较低，但此类患者中也有腹膜癌病的报道，这可能是因为病理学家未对肿瘤组织块全层进行分析，导致遗漏上皮内病变。

最后，具有p53特征的患者的临床病理资料和随访信息很少。仅有一项来自大型学术机构的研究（91例患者）报道，低风险患者随访8.5年内无继发癌症，且7例接受了手术分期。

预防与筛查策略

一级预防：

推荐携带遗传性乳腺癌和卵巢癌相关基因突变（包括BRCA1/2）的女性接受预防性输卵管卵巢切除术。然而，手术范围（输卵管切除 vs 输卵管卵巢切除）仍存在争议。鉴于高达80%的卵巢癌起源于输卵管，目前的问题是能否通过**延迟卵巢切除的预防性手术**来保留卵巢功能。关于早期预防性输卵管切除联合延迟卵巢切除的初步数据显示，与预防性输卵管卵巢切除术相比，该方法患者接受度和满意度更高，性功能更好，更年期症状更少。法国一项中位随访7.3年的队列研究显示，该方法安全性良好，未报告高级别浆液性附件癌。目前，早期预防性输卵管切除联合延迟卵巢切除仍仅限于研究场景，TUBA-WISP-II（NCT04294927）、SOROCk（NCT04251053）和PROTECTOR（ISRCTN25173360）等2期临床试验有望在未来数年提供降低卵巢癌风险的相关数据。

对于普通风险女性，机会性双侧输卵管切除术（OBS）已成为完成生育女性预防卵巢癌的一种选择。回顾性研究表明，接受良性妇科手术的女性若同时切除输卵管，卵巢癌风险可降低约50%。但由于研究为回顾性设计且随访时间较短，证据等级较低。仍需长期前瞻性研究明确风险降低的具体程度、手术并发症及对卵巢功能的长期影响。尽管如此，OBS在部分国家已成为标准做法。

筛查策略：

传统筛查手段包括经阴道超声、盆腔超声和CA125检测。但由于输卵管起源的特性，超声检查的价值有限。前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验强调，仅靠CA125检测难以发现早期卵巢癌——该试验中70%检测到的卵巢癌仍为晚期。近期一项原理验证研究表明，通过对巴氏涂片样本DNA进行低通量全基因组测序，可检测到诊断前长达9年的拷贝数变异。该检测灵敏度为75%（95% CI 64.97-85.79），特异度96%（95% CI 88.35-100.00），准确度81%。这一发现证实了输卵管伞端肿瘤细胞可持续脱落至宫颈管，为高级别浆液性癌的早期诊断提供了新途径。

血浆样本亦可用于癌前病变筛查，STIC表达的标志物可在血浆中检测到。一项单中心研究显示，分析5种细胞外囊泡标志物（EpCAM、CD24、VCAN、HE4、TNC）对卵巢癌具有较高诊断准确性（区分癌症与非癌症），灵敏度89%，特异度93%，且能以91%的特异度区分早期高级别浆液性卵巢癌与其他病变。尽管尚未验证其对STIC的识别能力，但STIC和早期高级别浆液性癌均对这5种标志物染色阳性，且表达强烈。此外，ORF1p在实体瘤（尤其是卵巢癌）中也显示出潜力，与CA125和HE4联合使用时，曲线下面积达0.98，灵敏度91%，特异度98%。

结 论

由于STIC发病率低，其最佳诊断和管理策略难以确定，文献中对首选治疗方案尚无共识。未来需要国际合作以探索有效降低后续高级别浆液性癌风险的治疗方法。研究应聚焦于诊断标准、筛查手段、手术管理、辅助治疗和监测策略，并将患者偏好和价值观纳入临床决策。孤立性STIC可能在良性或非预防性妇科手术中偶然发现（常见于非三级中心），因此，持续向病理学家普及知识以规范STIC诊断至关重要。同时，需通过科学传播和知识转化，确保普通妇科医生将患者恰当转诊至遗传咨询和肿瘤中心，使患者获得针对这一罕见但临床意义重大的前驱病变的最新治疗和随访建议。应鼓励制定标准化指南、转诊至专科妇科肿瘤中心并通过多学科会诊讨论病例，同时有必要建立国际STIC病例登记系统和标本生物样本库。

值得注意的是，我司的“遗传性肿瘤625基因检测 ”、“遗传性肿瘤105基因检测”、“乳腺及妇科肿瘤遗传49基因检测”和“BRCA1/2基因胚系突变检测”项目，可用于评估浆液性输卵管上皮内癌患者的遗传风险。

参考文献：

Le Saux O, McNeish I, D'Incalci M股票配资图片, Narducci F, Ray-Coquard I. Controversies in the management of serous tubal intra-epithelial carcinoma lesions of the fallopian tube. Int J Gynecol Cancer. 2025;35(3):101667. doi:10.1016/j.ijgc.2025.101667

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